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將任何治療分子發(fā)現(xiàn)交給 CDMO 絕非毫無(wú)感情的商業(yè)交易。您和您的團(tuán)隊(duì)，以及他們之前的團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)花費(fèi)了無(wú)數(shù)個(gè)小時(shí)進(jìn)行艱苦的研究、發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)工作。在交易商試圖為潛在藥品賦予實(shí)實(shí)在在的美元價(jià)值并開始談判權(quán)利、許可和里程碑之前，這項(xiàng)工作的價(jià)值是無(wú)價(jià)的。

當(dāng)所述分子很復(fù)雜時(shí)（例如，一種新型融合蛋白或 ADC），交接以及與之相關(guān)的所有技術(shù)轉(zhuǎn)讓、擴(kuò)大規(guī)模和驗(yàn)證工作所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和焦慮要高出幾個(gè)數(shù)量級(jí)。許多新興細(xì)胞治療公司擁有復(fù)雜的供應(yīng)鏈、工程和制造流程，他們選擇咬緊牙關(guān)，承擔(dān)內(nèi)部開發(fā)的融資壓力，這是有原因的。復(fù)雜、新穎的蛋白質(zhì)在開發(fā)和生產(chǎn)方面通常同樣復(fù)雜且要求高，但在大多數(shù)情況下需要更大、更昂貴且肯定更分散的制造基礎(chǔ)設(shè)施。對(duì)于除 1% 之外的所有人來(lái)說(shuō)，這都是無(wú)法開始動(dòng)工和內(nèi)部化制造的，這就是為什么 ADC 創(chuàng)新者經(jīng)常同時(shí)協(xié)調(diào)三、四或更多外包制造合作伙伴的工作。API、抗體、連接技術(shù)和結(jié)合步驟很少在同一屋檐下從頭開始。

CDMO 業(yè)績(jī)記錄、審計(jì)歷史是首要考慮因素

在上個(gè)月的 Bioprocess Online Live 活動(dòng)“新型蛋白質(zhì)療法的早期工藝考慮因素”中，SOTIO CMC 負(fù)責(zé)人 Meinhard Hasslacher 博士分享了他選擇外包開發(fā)和制造合作伙伴的一些基本考慮因素。他在這個(gè)話題上很有資歷，因?yàn)樗^去六年在 SOTIO 工作，該公司將其所有五個(gè)臨床前和 1/2 期 ADC 候選藥物的所有開發(fā)要素外包出去。

“我們?cè)谶@里積累了一些經(jīng)驗(yàn)，”Hasslacher 打趣道，然后強(qiáng)調(diào)了確保原材料供應(yīng)的重要性。 “與 CDMO 合作時(shí)，您必須確保所使用的原材料可以在全球范圍內(nèi)采購(gòu)。”他說(shuō)，這一點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)橐獙?shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓以支持從開發(fā)到商業(yè)供應(yīng)的過渡。“如果關(guān)鍵原材料無(wú)法在全球范圍內(nèi)獲得或難以在美國(guó)、歐洲和亞洲采購(gòu)，那么生產(chǎn)就會(huì)很麻煩?！?/p>

至于 CDMO 的能力和產(chǎn)能，Hasslacher 建議以其歷史為指導(dǎo)?！拔艺J(rèn)為檢查 CDMO 的業(yè)績(jī)記錄很重要，更具體地說(shuō)，檢查它每年運(yùn)行多少個(gè)項(xiàng)目，以及它能夠成功實(shí)施多少種不同的模式，”他說(shuō)。他還建議仔細(xì)審查潛在合作伙伴的審計(jì)歷史，不僅要檢查該設(shè)施接受過多少次審計(jì)，還要檢查這些審計(jì)的結(jié)果。

Hasslacher 還建議，值得花時(shí)間尋找盡可能接近一站式服務(wù)的 CDMO，盡管他承認(rèn)這類似于尋找獨(dú)角獸。“一站式服務(wù) [或類似的服務(wù)] 對(duì) SOTIO 來(lái)說(shuō)很重要，因?yàn)槲覀兊脑O(shè)置相當(dāng)精簡(jiǎn)，”他說(shuō)。由于只有少數(shù)人管理 CDMO 關(guān)系，而且 ADC 生產(chǎn)非常復(fù)雜，因此他的理想合作伙伴是能夠制造接頭、有效載荷、細(xì)胞系、mAb、結(jié)合所需的酶，并能夠進(jìn)行結(jié)合步驟。SOTIO 目前的挑戰(zhàn)是找到一家具有資質(zhì)和能力的 CDMO，在灌裝/完成階段將所有這一切整合在一起，而 ADC 的毒性挑戰(zhàn)正是在此階段達(dá)到頂峰?！拔覀?cè)谒幬锂a(chǎn)品灌裝方面遇到了一些問題，他們擔(dān)心這些高效分子，特別是在清潔驗(yàn)證和轉(zhuǎn)換程序方面，”Hasslacher 說(shuō)。 “他們甚至要求我們提供分子失活動(dòng)力學(xué)或失活數(shù)據(jù)，以便他們進(jìn)行轉(zhuǎn)換。”他說(shuō)，世界上只有少數(shù) CDMO 真正能夠在 ADC 領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)這一點(diǎn)，而且由于許多 CDMO 目前正在努力填補(bǔ)空白，因此應(yīng)該仔細(xì)審查 ADC 合同制造協(xié)議的細(xì)則。“他們中的大多數(shù)可以完成部分工作，但他們必須填補(bǔ)一些空白，因此需要從合同的角度進(jìn)行詳細(xì)審查，”他說(shuō)。“在談判條款、主服務(wù)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議時(shí)，你應(yīng)該慢慢來(lái)，這樣整個(gè)關(guān)系才能建立在良好的基礎(chǔ)和對(duì) CDMO 和申辦方不同責(zé)任的理解之上?！?/p>

融合蛋白提供更多外包靈活性

ADC 的復(fù)雜性為分布式合同開發(fā)和制造帶來(lái)了挑戰(zhàn)，融合蛋白開發(fā)商 Vera Therapeutics 的產(chǎn)品開發(fā)和制造高級(jí)副總裁 Neeraj Pakala 博士完全接受多點(diǎn)外包環(huán)境。雖然它們通常不會(huì)像 ADC 那樣具有毒性和高效力，但 Pakala 表示融合蛋白比 mAb 等復(fù)雜得多，因此，外包制造環(huán)境中的選擇性非常重要。他說(shuō)，這種選擇性有助于選擇“針對(duì)特定步驟的最佳開發(fā)合作伙伴”?！袄纾谠缙诩?xì)胞系開發(fā)中，我們并不是在尋找一個(gè)千篇一律的合作伙伴，”他說(shuō)。 “我們會(huì)關(guān)注每個(gè)具體項(xiàng)目，例如，在細(xì)胞系開發(fā)的早期階段，有很多優(yōu)秀的實(shí)驗(yàn)室擁有很多我們沒有的專業(yè)知識(shí)，因此雖然涉及一定程度的技術(shù)轉(zhuǎn)讓，但我們不必堅(jiān)持使用與細(xì)胞系開發(fā)相同的 CDMO 進(jìn)行制造?！?/p>

Pakala 稱這是一種分而治之的方法，這使得 Vera 能夠?qū)⑵漤?xiàng)目與一系列 CDMO 的技術(shù)能力相匹配?！袄?，一些藥品制造商在制造方面非常出色，但沒有為開發(fā)工作建立商業(yè)模式，”他說(shuō)。“我們真的需要仔細(xì)了解這些商業(yè)模式，并非常謹(jǐn)慎地進(jìn)行選擇?！彪m然在這種情況下外包選項(xiàng)有點(diǎn)廣泛，但他不會(huì)輕視與這些專業(yè)商店達(dá)成的協(xié)議。“我們非常重視我們的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，所以我們會(huì)仔細(xì)考慮如何制定我們的主服務(wù)協(xié)議，”他說(shuō)，并補(bǔ)充說(shuō)，贊助商有責(zé)任仔細(xì)評(píng)估相關(guān)費(fèi)用。

CDMO 對(duì)復(fù)雜分子開發(fā)的看法

我們意識(shí)到與兩家贊助公司 SME 就 CDMO 選擇的對(duì)話并不完整，因此我們邀請(qǐng)了 Lena Tholen 博士參與討論。她是 FyoniBio 的細(xì)胞系和生物工藝開發(fā)總監(jiān)，F(xiàn)yoniBio 是一家德國(guó) CDMO，在早期蛋白質(zhì)治療開發(fā)方面擁有深厚的專業(yè)知識(shí)。Tholen 向我們介紹了贊助商和外包開發(fā)合作伙伴優(yōu)先事項(xiàng)的一些看法。她說(shuō)，雖然每個(gè)人最終都專注于正在開發(fā)的分子，但贊助商和外包開發(fā)合作伙伴必須協(xié)調(diào)他們關(guān)系中固有的摩擦?！百澲痰钠惹心繕?biāo)是將他們的分子帶到診所。作為 CDMO，我們希望從科學(xué)的角度以最佳方式生產(chǎn)分子來(lái)幫助他們，”她說(shuō)。這種“快點(diǎn)”與“做對(duì)”的沖突需要從一開始就有明確的溝通和期望。她說(shuō)，這種關(guān)系“始于公司發(fā)送 RFP，其中包含大量針對(duì)分子的問題和要求。即使在早期階段，就贊助商的要求以及 CDMO 的能力和商業(yè)模式交換信息也非常重要。”

舉例來(lái)說(shuō)，Tholen 贊同 Pakala 關(guān)于確保不僅技術(shù)能力匹配，而且商業(yè)模式匹配的觀點(diǎn)，他說(shuō)，許多 CDMO 都采用平臺(tái)流程方法，這通常表明不適合開發(fā)復(fù)雜、新型蛋白質(zhì)的公司?！癈DMO 從一開始就應(yīng)該非常清楚自己的能力，”她說(shuō)。“這是贊助商和 CDMO 之間關(guān)系的合作基礎(chǔ)。”將這一基礎(chǔ)打在公平的基礎(chǔ)上是長(zhǎng)期和昂貴承諾的先決條件，而這一承諾的成功取決于持續(xù)的數(shù)據(jù)交換。

這些關(guān)于外包開發(fā)和制造關(guān)系的見解只是這次熱烈討論的一小部分。請(qǐng)查看完整內(nèi)容 - 并在 www.bioprocessonline.com 的“收聽和觀看”選項(xiàng)卡下訪問數(shù)十個(gè)由專家主導(dǎo)的生物加工小組。